Apakah itu 6-DIAZO-5-OXO-NORLEUCINE?

Pasukan Jonathan D. Powell dari Sekolah Perubatan Universiti Johns Hopkins menerbitkan hasil penyelidikan penting dalam jurnal Sains teratas. Mereka mendapati bahawa JHU083, sebatian molekul kecil yang menyekat metabolisme glutamin, boleh mengganggu metabolisme tumor, melumpuhkan "kesan Warburg" tumor, membalikkan hipoksia persekitaran mikro tumor, asidosis dan kekurangan zat makanan, dan melegakan keupayaan imunosupresi persekitaran mikro tumor.

Di samping itu, molekul kecil ini boleh memprogram semula mod metabolik sel T, mengaktifkan sel T secara langsung (ya, secara langsung, tanpa rangsangan tumor), menjadikan sel T hidup lebih lama dan menggalakkan pembentukan sel T memori. Dalam erti kata lain, JHU083 mempunyai fungsi memusnahkan persekitaran mikro tumor dan mengaktifkan sistem imun. Untuk meletakkannya dengan lebih jelas, JHU083 bukan sahaja boleh memecahkan rintangan dadah tumor terhadap perencat pusat pemeriksaan imun, tetapi juga mengaktifkan sel T untuk membunuh sel kanser dengan kekuatannya sendiri.

Pada pendapat penulis, kajian ini mendedahkan perbezaan besar dalam keplastikan metabolik antara sel kanser dan sel T.

Penulis juga memberikan rawatan ini nama asing "metabolic checkpoint" inhibitor.

Jadi bagaimanakah perencat pusat pemeriksaan metabolik ini dilahirkan? Apakah kesan anti-kanser? Apakah mekanisme ajaib di sebaliknya?

Jika tumor adalah istana yang jahat, maka persekitaran mikro adalah paritnya.

Persekitaran mikro tumor dengan oksigen yang rendah, keasidan dan kekurangan nutrien adalah tempat yang bebas dan tidak terhalang untuk tumor, tetapi tempat yang tandus untuk sel imun.

Imunoterapi tidak berkesan untuk kebanyakan pesakit, dan persekitaran mikro tumor adalah "sangat diperlukan".

Pembentukan persekitaran mikro tumor bergantung kepada mod metabolik khas tumor, yang juga dikenali sebagai "kesan Warburg".

Ringkasnya dalam satu ayat, iaitu: mod metabolik khas tumor telah membentuk persekitaran mikro tumor yang boleh menggalakkan pertumbuhan tumor dan menghalang sistem imun.

Mensasarkan metabolisme tumor adalah cara penting untuk menghapuskan tumor.
Kaedah ini sepatutnya difikirkan oleh saintis tidak lama selepas Warburg menemui metabolisme tumor yang tidak normal.

Para saintis mendapati bahawa kerana glukosa dimetabolismekan menjadi asid laktik melalui glikolisis dalam tumor, glutamin boleh menggalakkan peredaran asid trikarboksilik dan menjana perantaraan metabolik, yang boleh digunakan untuk mensintesis lipid, protein, asid nukleik dan bahan lain yang penting untuk pertumbuhan sel. dan percambahan.

Oleh itu, ramai saintis membuat spekulasi bahawa menyekat metabolisme glutamin boleh menghalang pertumbuhan tumor dan juga melegakan penindasan tumor pada sistem imun. Perkara pertama yang semua orang fikirkan adalah untuk mendapatkan glutaminase, tetapi malangnya kesannya tidak begitu baik. Kerana tumor yang telah berkembang akan sentiasa memintas sasaran ini, ia adalah mudah untuk menjadi tahan.

Satu-satunya cara adalah dengan menyekat sepenuhnya metabolisme glutamin, iaitu, secara serentak menghalang pelbagai enzim yang berkaitan dengan metabolisme glutamin. DON(6-Diazo-5-oxo-L-norleucine) ialah sebatian sedemikian.

Malangnya, walaupun DON menunjukkan kesan anti-tumor yang luar biasa, ketoksikannya tidak dapat ditanggung. Lagipun, mod metabolik tumor adalah sama dengan sel normal di banyak tempat.

Untuk mengelakkan ketoksikan sistemik DON, pasukan Powell membuat beberapa pengubahsuaian kepada DON dan mengubahnya menjadi "prodrug". "Prodrug" ini perlu memasuki persekitaran mikro tumor dan dirawat oleh enzim khas sebelum ia boleh ditukar kembali kepada DON, yang boleh mengurangkan ketoksikan perencat laluan metabolik glutamin.

Maka lahirlah JHU083.

Secara teorinya, tidak ada yang salah dengan reka bentuk ini. Apakah kesan antikanser JHU083? Adakah benar-benar tiada kesan sampingan?

Pasukan Powell membuat penyelidikan mendalam dalam empat barisan sel kanser: kanser kolon MC38, limfoma EL-4, kanser kolon CT26 dan melanoma B16. Selepas menyuntik empat jenis sel kanser pada tikus, menyuntik JHU083 mempunyai kesan anti-kanser yang baik, dan kadar kemandirian semua jenis tikus meningkat dengan ketara. Dan kesan anti-kanser sangat berkekalan (sila ingat senyap).

Melalui analisis metabolik, para penyelidik mendapati bahawa JHU083, perencat metabolik glutamin, menghalang metabolisme glukosa melalui kitaran asid trikarboksilik dan glikolisis.

Bukan sahaja metabolisme normal menjadi huru-hara, tetapi "kesan Warburg" yang bergantung kepada tumor juga lumpuh.

Selepas itu, kandungan glutamin dan glukosa dalam tumor meningkat dengan ketara, dan keadaan hipoksia tumor juga bertambah baik dengan ketara. JHU083 bukan sahaja memotong tenaga tumor, tetapi juga mengubah persekitaran mikro tumor, menjadikan tanah "tandus" menjadi tanah "kaya".

Memandangkan JHU083 telah menambah baik persekitaran mikro tumor, aplikasi pertama yang difikirkan oleh penyelidik adalah secara semula jadi: imunoterapi gabungan! !

Daripada keputusan di atas, JHU083 pasti boleh meningkatkan kesan imunoterapi, dan mungkin juga boleh melegakan rintangan dadah tumor terhadap imunoterapi.

Para penyelidik tidak teragak-agak untuk memilih MC38 yang tahan terhadap PD-1 inhibitor.

Namun, ketika ini cara pentadbiran membuatkan pengkaji teragak-agak. Adakah ia perlu ditadbir bersama atau perlukah JHU083 digunakan dahulu dan kemudian perencat PD-1? Lagipun, proses metabolik sel T juga berkaitan dengan sel kanser. Mungkin, sel T yang akhirnya diselamatkan perencat PD-1 telah dibunuh sepenuhnya oleh JHU083 sekali lagi.

Jadi mereka mencuba kedua-dua kaedah pentadbiran. Cuba teka apa hasilnya.

Terkejut penyelidik.

Walau apa pun, adalah tidak dijangka bahawa perencat JHU083 dan PD-1 mempunyai kesan terbaik apabila ditadbir pada masa yang sama. Apabila perencat JHU083 dan PD-1 digunakan bersama, kadar remisi lengkap tikus yang disuntik dengan MC38 adalah hampir 100%.

Keputusan ini menjadikan para penyelidik mempunyai penemuan yang tidak dijangka, walaupun metabolisme glutamin akan menggalakkan percambahan limfosit dan meningkatkan aktiviti limfosit; Tetapi kini nampaknya menghalang metabolisme glutamin bukan sahaja akan memberi kesan negatif pada sel imun, tetapi juga meningkatkan fungsi sel imun. Digabungkan dengan terapi ubat tunggal JHU083 yang ditemui lebih awal, tikus akan mendapat kesan anti-tumor yang berkekalan.

Semua ini menunjukkan bahawa JHU083 mungkin masih merupakan ubat imunoterapi.

Para penyelidik dengan cepat mengesahkan ini pada tikus. Selain itu, aktiviti anti-tumor JHU083 bergantung sepenuhnya pada CD8+ sel T. Dalam erti kata lain, JHU083 meningkatkan keupayaan anti-kanser sistem imun hanya dengan menjejaskan metabolisme tumor dan sel T.
Jadi apakah perubahan yang JHU083 lakukan pada CD8+ sel T?

Pertama, pasukan Powell mengesahkan bahawa penyusupan CD{0}} sel T dalam tumor meningkat selepas rawatan JHU083, yang sepatutnya hasil daripada penambahbaikan persekitaran mikro tumor. Selain itu, di antara sel T yang menyusup tumor ini, terdapat lebih banyak sel khusus antigen.

Kemudian, mereka mengasingkan CD8+ tumor yang menyusup sel T daripada tikus yang dirawat dengan JHU083 dan tikus yang tidak dirawat dengan JHU083. Kemudian saya melakukan penjujukan RNA. Didapati terdapat perbezaan ketara dalam ekspresi 4313 gen di antara mereka.

Selepas analisis yang teliti, adalah mudah untuk mendapati bahawa transkriptom CD{0}} sel T yang menyusup tumor dalam tikus yang dirawat dengan JHU083 menunjukkan ciri-ciri percambahan yang dipertingkatkan, aktiviti antikanser yang dipertingkatkan dan tidak keletihan. Di samping itu, perkadaran sel T berganda positif dalam pusat pemeriksaan imun PD-1 dan LAG-3 adalah rendah, IFN meningkat dan bahan anti-kanser seperti granzyme B dan IL-2 meningkat. Di samping itu, para penyelidik juga memerhatikan bahawa ekspresi gen yang berkaitan dengan sel T memori jangka hayat meningkat, manakala ekspresi gen yang berkaitan dengan apoptosis menurun dengan ketara.

Yang mengejutkan penyelidik, JHU083 boleh mengaktifkan sel T untuk menghasilkan kebanyakan tindak balas di atas walaupun tanpa ketiadaan sel tumor. Ia tidak bergantung kepada rangsangan sel tumor. Ia bebas sepenuhnya.
Hasil kajian di atas sebenarnya sangat mengujakan. Lagipun, kami menemui ubat yang boleh memusnahkan persekitaran mikro tumor dan meningkatkan kesan anti-kanser sel T.

Namun, melihat hasil kajian di atas, persoalan yang lebih besar berlegar di fikiran penyelidik.

Cara JHU083 memainkan peranannya adalah untuk menjejaskan metabolisme, jadi mengapa pengaruhnya terhadap sel kanser dan sel T sangat berbeza?

Untuk menyelesaikan masalah ini, para penyelidik melakukan eksperimen yang sangat rumit. Saya takut saya memerlukan 2000 perkataan untuk menerangkan proses eksperimen dengan jelas, jadi saya akan meninggalkan proses penyelidikan di sini dan hanya mengatakan kesimpulannya.

Kesimpulannya ialah untuk sel-sel kanser, pergantungan antara glikolisis, fosforilasi oksidatif dan metabolisme glutamin sangat kurang dalam keplastikan. Selagi ia kacau, ia akan selesai sepenuhnya. Bukankah ini agak seperti gangster? Jika satu tempat huru-hara, ia akan menjadi benar-benar huru-hara.

Sel T adalah berbeza, dan keplastikan metaboliknya sangat kuat. Selepas metabolisme glutamin disekat, pengaturcaraan semula metabolik adaptif akan berlaku serta-merta, sekali gus meningkatkan kemahiran survival, percambahan dan anti-kanser.

Akhirnya, biar saya ringkaskan.

Kali ini, pasukan Powell menemui ubat molekul kecil yang bukan sahaja boleh mengubah persekitaran mikro tumor, tetapi juga secara langsung meningkatkan kesan anti-kanser sel imun. Kita boleh mengatakan bahawa ia adalah imunoterapi, dan ia mempunyai keupayaan untuk mengubah persekitaran mikro tumor.