Gs-441524adalah molekul kecil, yang dikenali sebagai perencat kompetitif trifosfat nukleoside, yang menunjukkan aktiviti antivirus yang kuat terhadap banyak virus RNA. Ia boleh menghalang replikasi beberapa jenis virus RNA, seperti koronavirus Sindrom Pernafasan Akut Teruk (SARS), virus sindrom pernafasan Timur Tengah, virus Ebola, virus demam Lassa, virus Junin, dan virus penyegerakan pernafasan, dan mempunyai sitotoksisitas rendah dalam pelbagai garis sel.
Mekanisme tindakan gs-441524
Gs-441524 adalah fosforillated menjadi nukleoside monofosfat (NMP) oleh kinase sel dalam sel dan kemudian berubah menjadi metabolit trifosfat aktif (NTP struktur analog). Dalam sintesis RNA virus, analog struktur NTP aktif bertindak sebagai pesaing nukleosida semulajadi trifosfat dan bersaing dengan nukleosida semulajadi (ATP, TTP, CTP, GTP) untuk mengambil bahagian dalam transkripsi RNA. Apabila molekul gs-441524 dimasukkan ke dalam transkrip, transkripsi akan ditamatkan terlebih dahulu, dengan itu menghalang proses transkripsi RNA virus.
Bisulfite adduct gc376adalah perencat spektrum luas, nama saintifik perencat protease 3C, yang mensasarkan protease 3C yang dikodkan oleh virus.
Mekanisme tindakan gc376
Berdasarkan peranan penting 3C protease dalam replikasi virus. Menyekat cleavage protease virus adalah pintu masuk penting untuk rawatan jangkitan coronavirus.
Gc376 mensasarkan 3C protease dan mengikat ke tapak aktif protease 3C. Semasa tindak balas, gc376 kehilangan struktur kumpulan sulfite dan mendedahkan kumpulan aldehid. Kumpulan aldehid bertindak balas dengan residu cysteine nukleophilic (- Cys) 3clpro untuk membentuk ikatan yang boleh diterbalikkan. Ia menghalang pemangkin 3CL seperti protease dan kemudian menghalang replikasi virus.
Bagaimanakah virus membiak?
Selepas bahan genetik (RNA, DNA) virus ekstraselular memasuki sel tuan rumah (iaitu sel normal organisma) melalui proses (a), ia akan menggunakan bahan mentah trifosfat adenosin dalam nukleus tuan rumah untuk menyalin dan mensintesis bahan genetiknya sendiri dan keadaan material yang diperlukan untuk sintesis protein, seperti utusan RNAThen, utusan RNA digunakan untuk mensintesis protein sendiri (iaitu proses (k) dalam angka) di bawah pemangkin pelbagai enzim (seperti 3C protease) dalam sel tuan rumah dan bantuan bahan mentah untuk membentuk cangkerang. Setakat ini, virus itu telah selesai membiak. Selepas virus menyerang sel tuan rumah, ia akan meniru dan mensintesis banyak virus yang serupa, mengurangkan sumber sel normal tuan rumah sehingga sel normal rosak dan pecah. Walau bagaimanapun, organisma terdiri daripada sel-sel. Sekiranya sel-sel dimusnahkan secara besar-besaran, organisma akan menunjukkan manifestasi patologi.
Perbincangan mengenai ujian klinikal
Eksperimen menunjukkan bahawa gs-441524 lebih berkesan daripada gc376 untuk FIP yang berlaku secara semula jadi.
Didapati bahawa gs-441524 boleh mencapai mata dan sistem saraf pusat melalui halangan mata darah dan halangan darah-otak. Berbanding dengan 20 kucing yang dirawat dengan gc376, hanya 6 kucing yang kekal bebas penyakit selepas lebih daripada 18 bulan. Kesan terapeutik gs-441524 jelas lebih ideal, dengan dos yang kurang dan kitaran rawatan yang lebih pendek.
Daripada perkara di atas, kita dapat melihat bahawa Gs-441524 bertindak pada peringkat replikasi bahan genetik bertindak sebagai pesaing trifosfat nukleoside semulajadi dan mengambil bahagian dalam replikasi RNA coronavirus kucing. Apabila molekul gs-441524 dimasukkan ke dalam RNA virus, replikasi akan gagal, menyekat sintesis RNA koronavirus kucing dari sumber, dan juga menjejaskan sintesis protein shell coronavirus kucing kemudian. Ia bertindak di atas pentas (d) dalam rajah di atas.
Gc376 mensasarkan 3C protease dan menggabungkannya dengan 3C protease untuk menghalang peranan C protease dalam sintesis protein kot koronavirus kucing. Ia hanya boleh bertindak pada peringkat sintesis protein kot, iaitu proses (k) dalam angka itu.
Walau bagaimanapun, secara umum, nukleoside analog gs-441524 masih mempunyai prospek yang besar dalam rawatan FIP yang berlaku secara semula jadi. Diharapkan hasil penyelidikan ini dapat diterapkan ke klinik secepat mungkin dan memecahkan halangan yang tidak dapat dirawat oleh FIP. Kami juga akan memberi perhatian kepada trend penyelidikan dan mengemas kininya untuk anda dalam masa.