Penyebab awal tumor adalah bahawa respirasi oksidatif sel normal digantikan oleh penapaian karbohidrat. Dalam keadaan biasa, semua sel manusia adalah sel aerobik obligat, manakala beberapa sel tumor adalah sel anaerobik. "
Pada Persidangan Hadiah Nobel pada tahun 1966, Otto Warburg secara ringkas menggambarkan teorinya sebagai "tumor adalah penyakit metabolik". Pada masa kini, penyelidikan ubat anti tumor telah didominasi oleh "terapi individu", bertujuan untuk mencari ubat yang boleh menghalang aktiviti molekul tertentu yang berkaitan dengan percambahan sel tumor. Dengan perkembangan penjujukan kromosom manusia dan pengenalpastian gen kerentanan genetik tumor tertentu, banyak ubat yang menyasarkan gen mutan atau produk gen tertentu telah ditemui.
Oleh kerana kluster gen atau mutasi gen tertentu tidak diperlukan untuk semua jenis tumor, adalah perlu untuk mencari biomarker khusus untuk menentukan pesakit yang boleh mendapat manfaat daripada rawatan. Walau bagaimanapun, jika tumor malignan adalah "akibat disfungsi mitokondria" seperti yang diterangkan oleh Warburg, maka perencatan sintesis ATP akan membawa kepada peningkatan pampasan dalam penapaian, jadi tumor adalah penyakit yang dicetuskan oleh ketidakseimbangan tenaga.
Pandangan dari metabolisme ini bertentangan dengan pandangan arus perdana, yang berpendapat bahawa mutasi poligenik adalah asas kepada pelbagai jenis penyakit. Menurut pemikiran Warburg, mutasi gen hanyalah pemerhati dalam tempat kejadian tumor, tetapi "penjenayah sebenar" menapai dan melarikan diri dari undang-undang, tetapi Warburg belum mengesahkan kesahihan analisis ini.
Ringkasnya, disfungsi mitokondria yang tidak dapat dipulihkan mencetuskan satu siri tindak balas rantai mutasi gen, yang sangat menggalakkan mod pengeluaran ATP-glikolisis "kedua terbaik". Malah, mutasi gen biasanya dianggap sebagai punca awal kejadian tumor, tetapi mutasi gen mungkin disebabkan oleh ketidakseimbangan metabolik dan tenaga atau tindak balas pampasan.
Dilanjutkan, walaupun Warburg tidak secara langsung mengatakan bahawa mutasi atau ekspresi berlebihan HIF1- , c-myc, ras, IGF-1 dan PI3K/Akt/mTOR secara langsung atau tidak langsung menggalakkan metabolisme glikolitik, mutasi gen mungkin memainkan "peranan kedua" dan bukannya "peranan pengkhianat" dalam tumorigenesis. Kerana faktor seperti HIF1- , c-myc, ras, IGF-1 dan PI3K/Akt/mTOR memainkan peranan penting dalam metabolisme glikolitik.
Dalam persekitaran hipoksia, sel tumor memilih untuk menghidupkan metabolisme glikolisis dan mengawal selia ekspresi faktor angiogenik, yang akhirnya menggalakkan kejadian dan metastasis tumor. Jelas sekali, lingkaran ganas berdasarkan sumber ATP dan bukannya fosforilasi oksidatif akhirnya terbentuk. Menariknya, sesetengah tumor masih boleh memilih metabolisme glikolisis untuk mendapatkan lebih banyak ATP mata wang tenaga, yang mencetuskan fenotip tumor malignan sedikit sebanyak.
Dari sudut pandangan terapeutik, imatinib, yang pernah dipanggil perencat sasaran, menyimpang daripada sasaran asalnya iaitu pengangkut glukosa -1(GLUT-1) dan glukosa -6- fosfat dehidrogenase (G6PD) dalam aplikasi klinikal, jadi ia juga kehilangan keupayaannya untuk mengganggu metabolisme tenaga sel. Ia boleh dilihat bahawa pembangunan perubatan gen individu tidak menyediakan strategi anti-tumor yang berkesan.
Di samping itu, ramai saintis seperti Seyfried percaya bahawa mana-mana "teori terbalik", seperti kesan Warburg, pasti akan menjadi sains marginal apabila ia menyimpang daripada rangka kerja pusat gen penyelidikan arus perdana semasa. Proses penyelidikan dan pembangunan ubat anti-tumor yang menyasarkan metabolisme tenaga tumor telah berkembang sepenuhnya menjadi "tindakan memburu ahli sihir" di peringkat molekul.
Penyebab awal perkembangan tumor ialah pernafasan oksidatif sel normal digantikan oleh penapaian karbohidrat. Dalam keadaan biasa, semua sel manusia adalah sel aerobik khusus, manakala beberapa sel tumor adalah sel anaerobik
Pada Persidangan Hadiah Nobel 1966, Otto Warburg merumuskan teorinya sebagai 'tumor adalah penyakit metabolik'. Pada masa kini, penyelidikan mengenai ubat anti-tumor telah didominasi oleh "terapi peribadi", bertujuan untuk mencari ubat-ubatan yang boleh menghalang aktiviti molekul tertentu yang berkaitan dengan percambahan sel tumor. Dengan perkembangan penjujukan kromosom manusia dan pengenalpastian gen kerentanan genetik tumor tertentu, pelbagai ubat yang menyasarkan gen bermutasi tertentu atau produk gen telah ditemui.
Oleh kerana kluster atau mutasi gen tertentu tidak diperlukan untuk perkembangan semua jenis tumor, adalah perlu untuk mencari biomarker khusus untuk menentukan pesakit mana yang boleh mendapat manfaat daripada rawatan. Walau bagaimanapun, jika tumor malignan adalah hasil daripada disfungsi mitokondria, seperti yang diterangkan oleh Warburg, maka perencatan sintesis ATP boleh menyebabkan peningkatan pampasan dalam penapaian, menjadikan tumor sebagai penyakit yang dicetuskan oleh ketidakseimbangan tenaga.
Perspektif metabolik ini bercanggah dengan pandangan arus perdana, yang berpendapat bahawa mutasi poligenik adalah asas untuk berlakunya pelbagai jenis penyakit. Menurut pemikiran Warburg, mutasi genetik hanya "pemerhati" di "tempat kejadian jenayah" di mana tumor berlaku, manakala "penjenayah sebenar" menapai dan melarikan diri dari undang-undang. Walau bagaimanapun, Warburg tidak mengesahkan kesahihan pendekatan analisis ini.
Pendek kata, disfungsi mitokondria yang tidak dapat dipulihkan mencetuskan tindak balas rantai mutasi gen, yang sangat menggalakkan mod pengeluaran ATP "kedua terbaik" - glikolisis. Memang, mutasi genetik sering dianggap sebagai punca awal perkembangan tumor, tetapi ia mungkin hasil daripada ketidakseimbangan metabolik dan tenaga atau tindak balas pampasan.
Dengan lanjutan, walaupun Warburg tidak secara langsung menyatakan bahawa mutasi atau ekspresi berlebihan gen HIF-1- , myc, ras, IGF-1 dan PI3K/Akt/mTOR secara langsung atau tidak langsung menggalakkan metabolisme glikolisis, mutasi gen mungkin memainkan peranan. "peranan kedua terbesar" dan bukannya "peranan orang dalam" dalam tumorigenesis. Kerana faktor seperti HIF-1- , c-myc, ras, IGF-1 dan PI3K/Akt/mTOR memainkan peranan penting dalam metabolisme glikolitik.
Di bawah keadaan hipoksik, sel tumor memilih untuk mengaktifkan metabolisme glikolitik dan mengimbangi ekspresi faktor angiogenik, akhirnya menggalakkan kejadian tumor dan metastasis. Adalah jelas bahawa kitaran ganas berdasarkan sumber ATP dan bukannya fosforilasi oksidatif akhirnya terbentuk. Adalah menarik bahawa sesetengah tumor masih boleh memilih metabolisme glikolisis dalam keadaan aerobik untuk mendapatkan lebih banyak ATP mata wang tenaga, yang sedikit sebanyak mencetuskan fenotip tumor malignan.
Dari perspektif terapeutik, apa yang dipanggil perencat sasaran imatinib telah menyimpang daripada pengangkut glukosa sasaran asalnya-1 (GLUT) dalam aplikasi klinikal
Selain bergantung pada glikolisis, sel tumor juga memerlukan glutamin. Seperti glukosa, glutamin juga merupakan bahan penambahan yang boleh memberikan prekursor tenaga seperti oksaloasetat untuk kitaran Krebs (kitaran asid trikarboksilik).
Disebabkan oleh peningkatan dalam fluks karbon intraselular yang disebabkan oleh metabolisme glikolisis dan glutamin, pengagregatan perantaraan prekursor kitaran Krebs mengaktifkan satu lagi laluan metabolik, laluan Pentose Phosphate.
Laluan pentosa fosfat boleh menghasilkan sejumlah besar NADPH, yang boleh mengurangkan glutation dan mengurangkan tahap tekanan oksidatif dalam sel. Selain itu, laluan pentosa fosfat boleh menghasilkan sejumlah besar ribosa-5-fosfat, yang merupakan molekul komponen penting untuk biosintesis asid nukleik.
Dalam menghadapi tekanan genotoksik yang disebabkan oleh kemoterapi dan radioterapi, tumor perlu menyesuaikan diri dengan persekitaran ini dan memulakan mekanisme pertahanan diri, termasuk pengeluaran dadah, pembaikan kerosakan DNA, pengawalseliaan ekspresi gen yang berkaitan dengan survival, anti-apoptosis dan pengaktifan laluan isyarat hidup intrasel. Semua aktiviti kehidupan ini memerlukan banyak bekalan ATP yang berterusan.
Mana-mana strategi penyesuaian/pertahanan di atas perlu memaut silang laluan yang berkaitan dengan pengeluaran ATP, seperti glikolisis aerobik/metabolisme glutamin/ laluan pentosa fosfat. Walau bagaimanapun, kecekapan produktiviti laluan metabolik ini jauh lebih rendah daripada fosforilasi oksidatif. Jika permintaan untuk ATP melebihi bekalan, akan berlaku "defisit tenaga". Pada masa ini, tumor akan mempunyai tiga strategi mengatasi: meningkatkan pengeluaran ATP, dan "mengisi semula" ATP melalui autophagy atau mengurangkan penggunaan ATP.
Dengan penurunan bekalan ATP, banyak aktiviti sel dihadkan, seperti efluks ubat yang dimediasi oleh pam rintangan multidrug yang bergantung kepada ATP dan pembungkaman epigenetik gen penindas tumor seperti p53. Chen et al. mendapati bahawa mimetik sekatan tenaga (2-deoxyglucose dan 3-bromopryuvate) boleh mengaktifkan semula gen penindas tumor senyap KLF6.
Zhou et al. mendapati bahawa kemosensitiviti sel tumor tahan dadah meningkat apabila ATP telah habis, manakala kemosensitiviti sel tumor sensitif dadah meningkat apabila ATP eksogen dibekalkan. Berbanding dengan sel tisu biasa, sel tumor memerlukan lebih banyak ATP, tetapi fleksibiliti mereka dalam menukar sumber tenaga adalah lemah. Oleh itu, mengurangkan tahap ATP dengan menghalang glikolisis boleh secara selektif membunuh sel tumor.
Ini membawa kepada "kelangsungan hidup lebih penting daripada pertumbuhan" dan memperoleh toleransi. Strategi ini, seperti kesan Warburg, telah menjadi standard bersatu dalam rawatan tumor, dan ia juga merupakan asas dan sebab untuk perubahan strategi rawatan tumor. Walau bagaimanapun, kajian strategi rawatan tumor tidak seharusnya terhad kepada metabolisme itu sendiri, tetapi harus dijalankan dari perspektif jumlah pengeluaran ATP dan NADH.
Ia bukan kelebihan Darwin, dan pergantungan tumor pada penapaian mungkin hanya satu langkah yang tidak berdaya di bawah keadaan bekalan tenaga yang tidak mencukupi, yang merupakan kelemahan kompetitif berbanding dengan tisu biasa. Oleh itu, kekurangan tumor ini boleh digunakan pada tahap rawatan, terutamanya untuk meningkatkan sensitiviti kemoterapi.
Strategi kemoterapi tumor sebelumnya sering gagal kerana kemosensitiviti yang rendah. Kini terdapat kaedah untuk meningkatkan kemosensitiviti tumor, dan rawatan tumor telah menjadi penyakit kronik dan boleh dirawat, dan ia boleh digambarkan di bawah pengimbas technetium 99m (99mTc)-methoxyisobutyl isocyanide (sestamibi).
Methoxyisobutyl isonitrile ialah substrat pam P-glikoprotein yang bergantung kepada ATp (Pgp, dikodkan oleh gen MDR-1). Ejen pengimejan radionuklid ini boleh mengesan perencatan Pgp, dengan itu mencerminkan sensitiviti kemoterapi tumor berbanding tahap asas. Mengikut kaedah pengimejan ini, tugas "mengikuti ATP" boleh diselesaikan dengan jayanya.
2. Metabolisme glukosa
2.1 perencat pengangkut glukosa
Kerana glukosa bersifat polar dan hidrofilik, ia tidak boleh menembusi membran sel hidrofobik, jadi pengangkut transmembran khas-Pengangkut Glukosa (GLUT) diperlukan. Ekspresi GLUT dalam sel tumor dikawal dengan ketara, yang menunjukkan bahawa sel tumor menggunakan glukosa sebagai sumber tenaga ATP utama. Sebilangan besar glukosa yang diambil oleh tumor pasti akan meningkatkan pengambilan glukosa dan akhirnya memburukkan lagi metabolisme glukosa.
Didapati bahawa ekspresi berlebihan ATP berkait rapat dengan keganasan, invasif dan prognosis tumor yang lemah. Kami menyenaraikan pelbagai perencat GLUT-1, seperti perencat tak boleh balik (WZB117 dan Phloretin phloretin), diklofenak (diclofenac), apigegnin, fasentin, STF-31 dan ritonavir, ubat yang diluluskan secara klinikal.
WZB117 dan Phloretin adalah perencat GLUT1 yang tidak dapat dipulihkan, yang boleh mengurangkan pengambilan glukosa dan tahap ATP intraselular dengan ketara, sekali gus menghalang glikolisis dan pertumbuhan sel. Penambahan ATP eksogen boleh mengurangkan sitotoksisiti yang disebabkan oleh WZB117- sel tumor, yang menunjukkan bahawa perencat GLUT seperti WZB117 boleh menghalang pertumbuhan sel tumor dengan mengurangkan tahap ATP intraselular.
Diklofenak bukan sahaja mempunyai kesan anti-radang dan aktiviti anti-tumor (diantarai oleh COX-1 dan COX-2), tetapi juga merupakan perencat GLUT-1. Kajian terkini menunjukkan bahawa Diclofenac boleh menghalang pengambilan glukosa oleh sel melanoma dengan berkesan. Seperti Diclofenac, apigenin, flavonoid semula jadi, juga merupakan perencat GLUT-1.
Sebelum ini, terdapat spekulasi bahawa apigenin mungkin menggunakan aktiviti anti-tumornya melalui penahanan kitaran sel, tetapi kajian baru-baru ini mendapati bahawa apigenin boleh menghalang ekspresi GLUT-1 dengan ketara, sekali gus mengurangkan pengambilan glukosa sel-sel kanser pankreas manusia. Melihat laman web rasmi ujian klinikal, kami dapati bahawa terdapat percubaan klinikal (NCT00609310) yang bertujuan untuk mengkaji kesan apigenin terhadap pengulangan kanser kolorektal, tetapi percubaan ini masih belum dijalankan.
Kajian epidemiologi mendapati bahawa koktel anti-HIV boleh mengurangkan dengan ketara kejadian beberapa tumor, dan perencat protease HIV mempunyai aktiviti anti-tumor? Telah didapati bahawa Ritonavir boleh mendorong apoptosis pelbagai sel myeloma (McBrayer) dan sel kanser ovari (Kumar). Ekspresi tinggi pengangkut glukosa (GLUT 1 dan GLUT 3) dalam tisu kanser ovari berkait rapat dengan prognosis yang buruk.
Walaupun kesan apoptosis yang mendorong Ritonavir pada sel kanser ovari mungkin berkaitan dengan perencatan laluan PI3K/Akt, terdapat bukti bahawa Ritonavir boleh menghalang aktiviti GLUT4 yang bergantung kepada insulin. Hasil penyelidikan pelbagai sel myeloma menunjukkan bahawa GLUT8 dan GLUT11 diperlukan untuk percambahan dan kemandirian sel, dan GLUT4 diperlukan untuk metabolisme glukosa sel (pengeluaran ATP).
Kajian in vivo mendapati bahawa perencatan pengangkut glukosa boleh menurunkan paras pam P-glikoprotein yang bergantung kepada ATp, sekali gus meningkatkan kemosensitiviti sel tumor. Ritonavir boleh meningkatkan sensitiviti pelbagai sel myeloma kepada doxorubicin. Sesetengah sel tumor tahan terhadap daunorubicin kerana ekspresi berlebihan P-glikoprotein. Perencat gluc-1 phloretin boleh mengurangkan rintangan sel tumor ini terhadap daunorubicin.
Berbanding dengan molekul yang disebutkan di atas dengan penyasaran lemah kepada GLUT-1 atau produk semula jadi dengan mekanisme tindakan yang kompleks, fasentin ialah perencat selektif molekul kecil GLUT-1. Telah didapati bahawa fasentin boleh mengikat ke tapak khusus pengangkut glukosa, mengehadkan pengambilan glukosa dan nutrien oleh sel, sekali gus meningkatkan sensitiviti sel kepada FAS dan ligan apoptosis faktor nekrosis tumor (TRAIL).
Walaupun fasentin tidak boleh menyebabkan kematian sel dengan sendirinya, ia adalah permulaan yang baik untuk mencari perencat pengangkut glukosa produk yang tidak semulajadi yang cekap, seperti STF-31, yang mempunyai aktiviti maut sintetik.
2.2 Pengangkut glukosa -1 dan karsinoma sel renal
Karsinoma sel renal (RCC) adalah contoh terbaik bahawa laluan metabolik memainkan peranan penting dalam tumor. Karsinoma sel renal adalah tumor hipoksia tipikal, yang bergantung terutamanya kepada glikolisis untuk mendapatkan ATP. Sebagai contoh, perencatan atau disfungsi tumor suppressor succinate dehydrogenase (SDH) dan fumarate hydratase (FH) akan membawa kepada pengagregatan substrat hiliran (suksinat dan fumarat).
Ia adalah bahan isyarat metabolik dan boleh menghalang aktiviti prolyl hydroxylase (PHD). Hidroksilase ini diperlukan untuk mengelakkan pengumpulan HIF-1 . Pengumpulan HIF-1 boleh mendorong ekspresi berlebihan gen VEGF, TGF- , PDGF, GLUT1 dan EPO, sekali gus menggalakkan angiogenesis, pembezaan sel, penghijrahan sel dan percambahan sel. Khususnya, ekspresi berlebihan GLUT1 akan menjadikan sel tumor "ketagih" kepada glukosa.
Karsinoma sel buah pinggang ialah kanser buah pinggang yang paling biasa di kalangan orang dewasa, mencakupi kira-kira 90-95%. Sel karsinoma sel renal sangat tahan terhadap kemoterapi, radioterapi dan imunoterapi. Baru-baru ini, ubat terapeutik sasaran baharu telah membuat penemuan, seperti Sutent dan Nexavar.
Dalam kebanyakan pesakit dengan karsinoma sel renal, gen penindas tumor von Hippel-Lindau (VHL) tidak diaktifkan, yang akan membawa kepada pengumpulan HIF-1 dan pergantungan tinggi sel tumor pada GLUT1. Oleh itu, kami boleh mereka bentuk perencat GLUT1 dengan ketoksikan sintetik untuk merawat pesakit dengan karsinoma sel renal dengan VHL yang tidak diaktifkan.
STF-31 ialah perencat GLUT1 molekul kecil, yang mempunyai potensi besar untuk transformasi, terutamanya untuk sel tumor yang dinyahaktifkan oleh VHL. Kajian model haiwan menunjukkan bahawa STF-31 boleh menghalang pengambilan glukosa dan pengeluaran ATP dalam cara yang bergantung kepada VHL, sekali gus mendorong kematian sel dan akhirnya menghalang pertumbuhan tumor. Oleh kerana reseptor GLUT juga wujud dalam tisu normal, dos perencat GLUT yang tinggi boleh menyebabkan ketoksikan sistemik.
Walau bagaimanapun, perencat GLUT dos rendah boleh meningkatkan sensitiviti sel kepada ubat kemoterapi dengan mengurangkan tahap ATP dan mengawal selia tahap ekspresi pengangkut MDR, tetapi ia tidak akan menghasilkan ketoksikan sistemik. Oleh itu, dalam kes ubat dos rendah, perencat GLUT dan ubat sitotoksik boleh digabungkan untuk mencegah dan merawat rintangan kemoterapi.
2.3 Perencat kinase heksosa
Sebaik sahaja glukosa melintasi membran sel dan memasuki sitoplasma, ia akan menjalani fosforilasi untuk membentuk glukosa -6- fosfat (G6P). Ini adalah langkah utama pertama glikolisis, yang dimangkinkan oleh hexokinase. Hexokinase menukarkan glukosa tidak terion kepada glukosa -6- fosfat melalui fosforilasi. Glukosa -6- fosfat bukan substrat pengangkut glukosa, jadi glukosa terperangkap dalam sel.
Lonidamine ialah derivatif indole, yang digunakan sebagai perencat hexokinase oral dan ubat anti-trypanosoma. Didapati bahawa lonidamine mempunyai aktiviti anti-tumor, yang boleh memisahkan hexokinase daripada mitokondria, dan ia telah memasuki peringkat eksperimen praklinikal dan klinikal. Keputusan eksperimen klinikal menunjukkan bahawa kesan terapeutik lonidamine sahaja tidak jelas.
Walau bagaimanapun, gabungan ubat dan kemoterapi lonidamine adalah berkesan. Sebagai contoh, gabungan lonidamine dan epirubicin boleh mengurangkan rintangan dadah kanser payudara terhadap epirubicin. Lonidamine juga boleh meningkatkan kemosensitiviti kanser ovari dan kanser paru-paru. Walaupun hasilnya memuaskan, ia tidak ketat, yang menunjukkan bahawa kajian lanjut diperlukan.
Glioma malignan ialah tumor yang bergantung kepada glikolisis, jadi bolehkah heksokinase berganding mitokondria digunakan sebagai sasaran rawatan lonidamine? Kajian klinikal mendapati bahawa lonidamine, sebagai pemeka radioterapi dan pemeka radiochemotherapy (XRT dan temizolamide), boleh merawat glioma malignan dengan berkesan dan meningkatkan kadar kelangsungan hidup pesakit tumor.
Baru-baru ini, lonidamine telah digunakan dalam rawatan hiperplasia prostat jinak, tetapi hepatotoksisiti berkaitan dadah berlaku semasa rawatan, jadi penyelidikan rawatan yang berkaitan telah dihentikan. Carian menunjukkan bahawa tiada ujian klinikal yang berterusan dalam lonidamine. Walau bagaimanapun, minat orang ramai terhadap lonidamine tidak berkurangan, dan mereka cuba mengurangkan ketoksikan organnya dengan menukar bentuk dos.
2- deoxy -D- glucose (2-DG) dan 3- asid bromopyruvic (3-BP) ialah perencat molekul kecil hexokinase -II, yang boleh meningkatkan sensitiviti sel kepada ubat kemoterapi dengan mengurangkan tahap ATP intrasel. 2- deoksi -D- glukosa ialah analog glukosa, yang boleh memasuki sel dan membentuk 2-DG-P melalui fosforilasi. Walau bagaimanapun, 2-DG-P ialah bahan "penamat", yang tidak boleh mengambil bahagian dalam tindak balas metabolik selanjutnya, sekali gus menyekat glikolisis.
Kajian in vivo mendapati bahawa kesan terapeutik 2- deoksi -D- glukosa sahaja adalah sangat terhad, kerana glukosa endogen akan bersaing dengannya untuk tapak aktif hexokinase. Walau bagaimanapun, apabila 2- deoksi -D- glukosa digunakan dalam kombinasi dengan adriamycin dan paclitaxel, ia boleh meningkatkan dengan ketara aktiviti anti-tumor yang terakhir, dan mekanismenya mungkin berkaitan dengan pengurangan tahap ATP intrasel dan perencatan. pam rintangan multidrug, kerana efflux ubat memerlukan banyak ATP.
Trastuzumab ialah antibodi monoklonal manusiawi terhadap ErbB2, dan didapati bahawa ia boleh mengurangkan keadaan pesakit dengan kanser payudara positif ErbB2 dengan berkesan. Walau bagaimanapun, rintangan yang diperolehi terhadap trastuzumab akan muncul semasa rawatan, yang merupakan kelemahan utama trastuzumab. Bukti terkini menunjukkan bahawa rintangan dadah tumor terhadap trastuzumab terutamanya berkaitan dengan peningkatan pengambilan glukosa dan pengeluaran asid laktik.
Didapati bahawa 2- deoksi -D- glukosa boleh meningkatkan sensitiviti sel yang tahan terhadap trastuzumab kepada trastuzumab, yang menunjukkan bahawa terapi gabungan mungkin merupakan strategi rawatan yang berkesan untuk kanser payudara. Pada masa ini, 2- deoksi -D- glukosa telah memasuki percubaan klinikal fasa I, yang boleh diterima dengan baik dan kurang toksik.
3- bromopyruvate (3-BP) ialah analog piruvat, dan ia merupakan perencat heksokinase dan 3- gliseraldehid fosfat dehidrogenase, yang memainkan peranan penting dalam glikolisis. Kajian praklinikal mendapati bahawa 3-BrPA mempunyai kesan terapeutik yang baik pada tumor intrahepatik dan ekstrahepatik apabila diberikan melalui perfusi arteri hepatik, dan ia tidak mempunyai ketoksikan yang jelas.
Cardaci dan kajian lain mendapati bahawa 3-BP boleh memainkan peranan toksik dengan menghalang metabolisme glutamin, yang merupakan satu lagi sumber tenaga ATP bukan mitokondria untuk sel tumor. Walaupun glutamin boleh menggantikan glukosa dalam sel tumor, 3-BP masih mempunyai sitotoksisiti yang kuat secara in vitro tanpa glutamin.
2.4 perencatan piruvat kinase M2(PKM2).
Langkah terakhir glikolisis dimangkinkan oleh piruvat kinase, dan fosfoenolpiruvat (PEP) ditukar kepada piruvat. Terdapat empat subtipe kinase piruvat: L, R, M1 dan M2, antaranya M2 adalah subtipe utama kinase piruvat dalam sel tumor. Menariknya, berbanding dengan subtipe kinase piruvat yang lain, aktiviti PKM2 (piruvat kinase M2) adalah sangat rendah, yang akan membawa kepada pengumpulan perantaraan hulu dalam glikolisis.
Perantaraan ini boleh ditukar kepada substrat untuk sintesis makromolekul seperti ribosa -5- fosfat melalui laluan pentosa fosfat. Walaupun perencatan PKM2 akan menghalang perkembangan tumor, pemangkinan PKM2 kepada fosfoenolpiruvat kepada piruvat adalah langkah utama dalam pengeluaran ATP dan penting untuk penyelenggaraan homeostasis tenaga.
Shikonin ialah terbitan naphthoquinone daripada perubatan tradisional Cina dengan aktiviti anti-tumor. Shikonin menghalang ekspresi PKM2 dalam sel tumor dengan menghasilkan spesies oksigen reaktif (ROS), dan mekanisme khusus mungkin berkaitan dengan pengoksidaan sisa sistin pada kedudukan 358. Kajian shikonin dalam rawatan kanser pundi kencing telah memasuki klinikal kedua. peringkat, tetapi tiada laporan data setakat ini.
Oleh kerana kinase piruvat subjenis M2 lebih biasa dalam sel tumor berbanding tisu normal, PKM2 telah menjadi sasaran berpotensi terapi dadah. Pemeriksaan Qualcomm ubat molekul kecil berdasarkan kaedah MTT menunjukkan bahawa kadar perencatan adalah 50%, dan kadar pukulan molekul adalah kira-kira 7%. Walaupun perencat PKM2 telah dijumpai, selektivitinya kepada kinase piruvat subjenis M1 adalah lemah.
Secara teorinya, perencat PKM2 yang sangat berkesan boleh menghalang metabolisme glikolitik dan pengeluaran ATP sepenuhnya. Walau bagaimanapun, perencat PKM2 yang kurang selektif ini mungkin mempunyai penyasaran yang baik kepada subtipe kinase piruvat yang lain, atau ia boleh digunakan dalam kombinasi dengan ubat sitotoksik lain.
Shikonin dan analognya (seperti alkannin Lithospermum Red) adalah pewarna semula jadi dan bahan tambahan makanan, yang telah digunakan dalam bidang perubatan tradisional Cina di China selama bertahun-tahun. Didapati bahawa shikonin dan shikonin boleh menghalang PKM2 dengan berkesan, tetapi tidak mempunyai kesan perencatan pada PKM1 atau piruvat kinase -L(PKL), sekali gus mengehadkan pengeluaran glikolisis dan ATP. Kedua-dua ubat molekul ini mempunyai kesan chemopreventive pada sel-sel kanser kulit manusia. Walau bagaimanapun, tiada ujian klinikal ke atas shikonin dan shikonin di Amerika Syarikat.
Terdapat satu contoh yang baik tentang penggunaan baru ubat-ubatan lama. orlistat adalah perencat lipase gastrointestinal dan sintase asid lemak (FASN), yang digunakan terutamanya untuk menurunkan berat badan. Walau bagaimanapun, kajian mendapati bahawa Orlistat juga mempunyai aktiviti anti-tumor. Baru-baru ini, didapati bahawa orlistat boleh menghalang aktiviti sel kanser ovari (SKOV3)PKM2, yang menunjukkan bahawa ia mempunyai potensi nilai aplikasi dalam bidang rawatan kanser ovari.
3. laluan pentosa fosfat
3.1 Glukosa -6- perencat dehidrogenase fosfat
Glukosa -6- fosfat dehidrogenase (G6PD) ialah enzim antioksidan utama dalam sel tumor, yang boleh mengekalkan tahap glutation (GSH) untuk mengelakkan sel daripada dirosakkan oleh ROS. Penjanaan semula kumpulan aktiviti glutation bergantung pada kuasa pengurangan NADPH, dan sel tumor perlu mengekalkan tahap pengurangan glutation yang tinggi untuk melindungi sel daripada kesan toksik ROS.
Oleh itu, perencatan glukosa -6- fosfat dehidrogenase mungkin mempunyai kesan buruk, dan tahap ROS di luar kawalan, sekali gus menggalakkan kematian sel. Walaupun telah dilaporkan seawal tahun 1960 bahawa steroid boleh menghalang glukosa -6- fosfat dehidrogenase, bilangan perencat glukosa -6- fosfat dehidrogenase dalam penyelidikan anti-tumor tidaklah banyak.
Sehingga kini, kebanyakan perencat glukosa -6- fosfat dehidrogenase adalah terutamanya steroid, termasuk dehydroepiandrosterone endogen (DHEA) dan catechin gallates. 6- aminonicotinamide dan bromophenols, produk semulajadi rumpai laut, juga merupakan perencat terpilih dan boleh balik glukosa -6- fosfat dehidrogenase.
Dengan peningkatan kepentingan glukosa -6- fosfat dehidrogenase dalam terapi anti-tumor, tumpuan penyelidikan telah beralih kepada cara mencari analog DHEA yang lebih berkesan. Pembentukan rintangan multidrug (MDR) dalam sel tumor adalah berkaitan dengan pengaktifan pam efluks ubat.
Didapati bahawa pengawalseliaan tinggi pam efluks ubat MRP1 dan MRP2 dalam sel kanser kolorektal yang tahan doxorubicin adalah berkaitan dengan peningkatan aktiviti glukosa -6- fosfat dehidrogenase, paras laluan pentosa fosfat dan paras glutation intraselular. Data ini menunjukkan bahawa perencatan glukosa -6- fosfat dehidrogenase boleh menyahaktifkan pam efluks ubat sel tumor, sekali gus meningkatkan sensitiviti sel HT-29DX kepada doxorubicin.
RRx-001 boleh menghalang aktiviti histon deacetylase (HDACs) dan DNA methyltransferase, dan ia merupakan sebatian anti-tumor baru, yang telah memasuki fasa pertama ujian klinikal. RRx-001 ialah elektrofil yang boleh mengikat kumpulan tiol nukleofilik glutation dan deoxyhemoglobin.
Mekanisme anti-tumor RRx-001 mungkin berkaitan dengan peningkatan spesies oksigen reaktif dan spesies nitrogen reaktif (RONS) dalam sel tumor. Enzim yang bergantung kepada sistein sangat sensitif terhadap pengubahsuaian/kerosakan oksidatif, dan sisa sistein dalam tapak aktifnya diperlukan untuk tindak balas pemangkin, jadi ia boleh menghalang glukosa -6- fosfat dehidrogenase (G6PD) melalui pengawalan oksigen aktif.
RRx-001 ialah perencat glukosa -6- fosfat dehidrogenase yang kuat dan sangat selektif dalam sel tumor, dan sel tumor lebih sensitif di bawah keadaan menjana oksida yang dihasilkan oleh RRx-001. Begitu juga, RRx-001 juga boleh menghalang aktiviti piruvat kinase M2 melalui spesies oksigen reaktif.
Dalam fasa pertama percubaan klinikal, 25 pesakit dengan tumor metastatik lanjutan telah bertambah baik dengan ketara selepas menerima prarawatan RRx-001 dan tiada ketoksikan sistemik yang ketara, yang menunjukkan bahawa RRx-001 lebih toksik kepada sel tumor . Tahap ATP adalah penentu utama rintangan dadah dalam kemoterapi. Didapati bahawa RRx-001 boleh meningkatkan keberkesanan kemoterapi berikutnya, termasuk 4 pesakit dengan kanser kolorektal dan 1 pesakit dengan kanser paru-paru bukan sel kecil.
Keputusan penyelidikan ini mungkin bertentangan dengan hipotesis sebelumnya bahawa "rintangan kemoterapi tidak dapat dipulihkan", dan pemekaan semula sensitiviti mungkin merupakan kaedah rawatan kanser yang baharu.
4. Metabolisme glutamin
4.1 Pengangkut Glutamin
Sel tumor sangat ketagih kepada dua nutrien, iaitu glukosa dan glutamin. Glutamin adalah asid amino yang beredar paling banyak dalam tubuh manusia. Glutamin boleh ditukar kepada -ketoglutaric acid selepas metabolisme, dan -ketoglutaric acid ialah produk perantaraan kitaran Krebs. Kitaran Krebs bukan sahaja menyediakan ATP untuk sel, tetapi juga menyediakan prekursor untuk sintesis makromolekul, seperti asid malik untuk glukoneogenesis, NADH untuk fosforilasi oksidatif dan succinyl CoA untuk sintesis heme.
Antaranya, tindak balas anapleurotik diperlukan untuk operasi normal kitaran Krebs. Walaupun sel normal jarang menggunakan glutamin untuk metabolisme, tumor boleh menambah perantaraan yang berkaitan dengan metabolisme glutamin ke dalam kitaran Krebs. Di samping itu, glutamin adalah pendahulu glutathione terkurang (GSH).
Kedua-dua Tamoxifen dan Raloxifene boleh menyekat pengambilan selular glutamin dengan menghalang pengangkut glutamin (ASCT2), sekali gus mengurangkan tahap glutation intraselular dan menghasilkan sitotoksisiti tertentu. Walau bagaimanapun, dengan menambah eksogen N-asetil-L- sistein (N-asetil L-sistein) dan estradiol (17 beta-estradiol), tahap glutation intraselular boleh ditingkatkan, yang boleh mengurangkan sitotoksisiti kedua-dua ubat di atas. Analog glutamin acivicin dan 6-DIAZO-5-OXO-L-NORLEUCINE (DON) boleh menghalang metabolisme glutamin, dengan itu menghalang sel tumor dengan ketara secara in vitro dan in vivo. Walau bagaimanapun, disebabkan selektiviti yang rendah dan ketoksikan yang tinggi, mereka masih belum memasuki peringkat percubaan klinikal. 5. Perencatan autophagy Dalam keadaan kekurangan nutrien, sel tumor menggunakan dan memperuntukkan beberapa makromolekul biologi untuk tindak balas metabolik. Autophagy ialah cara pengisian semula diri untuk mengekalkan tahap normal ATP, sekali gus mengurangkan penggunaan tenaga ke tahap terendah.
Inhibitor autophagy yang paling teliti dalam penyelidikan klinikal ialah sebatian antimalaria, iaitu klorokuin (CQ) dan hydroxychloroquine (HCQ), yang boleh menghalang aktiviti protease lisosom. Seperti ERMA lain, klorokuin boleh memulihkan kepekaan2- sel kanser payudaranya yang positif kepada trastuzumab.
Menariknya, klorokuin juga merupakan substrat pam P-glikoprotein dan pam rintangan multidrug, yang boleh mengurangkan tahap ATP dalam sel (lihat di bawah). chloroquine dan hydroxychloroquine sedang menjalankan pelbagai eksperimen klinikal yang berkaitan dengan perencatan autophagy tumor. Apigenin, flavonoid, boleh mendorong apoptosis sel tumor secara selektif dan menghalang ekspresi GLUT-1.
Kajian mendapati apigenin juga boleh mendorong autophagy dalam sel. Menariknya, berbanding dengan apigenin sahaja, gabungan apigenin dan perencat autophagy 3- metil adenin boleh meningkatkan tahap apoptosis sel tumor dengan ketara, yang menunjukkan bahawa gabungan apigenin dan perencat autophagy mungkin merupakan strategi rawatan anti-tumor yang menjanjikan. .
6. Meningkatkan penggunaan ATP sel
Untuk menghadapi kejutan alam sekitar seperti radioterapi dan kemoterapi, sel-sel tumor mesti meningkatkan pengeluaran ATP mereka secara berkadar untuk memenuhi permintaan tenaga bagi perubahan fenotip yang kompleks, tetapi ini akan mengurangkan daya majunya. Sebagai contoh, sesetengah tumor akan mengawal selia tahap pam efluks ubat dalam membran sel, tetapi apabila verapamil berfungsi bersama, ia akan meningkatkan penggunaan ATP sel tumor.
Verapamil ialah substrat bukan kemoterapi pam P-glikoprotein, yang boleh mengaktifkan aktiviti ATPase, yang akan menggunakan banyak tenaga. Apabila kepekatannya berada di bawah paras toksik, verapamil boleh memulihkan fenotip pam rintangan berbilang ubat sel ekspresi berlebihan P-glikoprotein. Gatenby dan yang lain berpendapat bahawa strategi rawatan "mengurangkan bekalan dan meningkatkan permintaan" ini boleh menghasilkan kesan penyahpekaan dalam teori, sekali gus meningkatkan kadar kelangsungan hidup tikus yang membawa tumor.
7. Mengawal tenaga bawaan makanan
Asas untuk pesakit kanser mengawal tenaga bawaan makanan adalah untuk mengurangkan pengambilan glukosa dan menyebabkan keadaan ketotik. Di bawah keadaan had tenaga atau senaman fizikal yang sengit, metabolisme asid lemak akan menghasilkan keton, yang akan ditukar kepada asetil-KoA dan memasuki kitaran asid trikarboksilik dan rantaian pemindahan elektron.
Sel normal boleh menggunakan keton, tetapi sel tumor tidak boleh menggunakan keton kerana disfungsi fosforilasi oksidatif. Oleh itu, kawalan tenaga bawaan makanan akan meletakkan tumor dalam dilema: (1) glikolisis akan berkurangan; (2) Tisu tumor yang lapar tidak dapat menggantikan glukosa dengan badan keton.
Seyfried et al. mendapati bahawa keterlambatan pertumbuhan glioma yang dipindahkan secara in situ pada tikus adalah berkaitan dengan penurunan paras glukosa dan peningkatan paras badan keton dalam vivo. Maurer et al. mendapati bahawa sel glioma yang bergantung kepada glukosa, tidak seperti sel neuron jinak, tidak boleh menggunakan bahan keton - hydroxybutyrate.
Setakat ini, belum ada percubaan klinikal rawak mengenai sekatan tenaga bawaan makanan. Walau bagaimanapun, dua laporan kes telah membawa hasil yang menggalakkan kepada semua orang. Pada tahun 1995, Nebeling dan lain-lain melaporkan bahawa tempoh perkembangan bebas penyakit kanak-kanak dengan astrocytoma malignan lanjutan yang menerima rawatan ketogenik jangka panjang (iaitu, makan banyak makanan tinggi lemak) adalah 12 bulan.
Seyfried et al. melaporkan bahawa seorang pesakit wanita berumur 65-tahun dengan glioblastoma multiforme diberi rawatan rutin dan 600 kalori diet ketogenik adalah wajib setiap hari. Walaupun pesakit kehilangan 20% berat badan selepas 2 bulan rawatan, tumor tidak berulang dalam tempoh 10 minggu selepas tamat rawatan diet. Walaupun keputusan eksperimen yang positif ini dan asas teori yang kukuh, tidak ada pelan rawatan piawai pada masa ini.
Memandangkan penurunan berat badan pesakit kanser dengan cachexia, nampaknya sukar untuk menjalankan diet sekatan kalori, diet hipoglikemia atau terapi diet ketogenik. Walau bagaimanapun, dengan mencari laman web rasmi ujian klinikal, boleh didapati bahawa percubaan klinikal rawak yang dinamakan "diet sekatan kalori, diet ketogenik dan puasa sementara (ERGO2) untuk pesakit dengan glioblastoma berulang semasa kemoterapi" sedang dijalankan, dan sekurang-kurangnya empat kajian yang melibatkan diet ketogenik untuk pesakit dengan pelbagai jenis tumor berada dalam fasa pertama ujian klinikal.
Dalam masa terdekat, perlu ada lebih banyak data untuk membuktikan keberkesanan terapi kawalan tenaga bawaan makanan ini, sama ada secara bersendirian atau digabungkan dengan terapi lain.
8. Aplikasi pengimejan
Terdapat dua biomarker yang boleh menunjukkan pengeluaran ATP tumor, ia adalah 2-[18F] fluoro-2-deoxy-glucose (FDG) dan Tc-technetium-methoxyisobutyl (Tc-Sestamibi). Pengimbasan PET telah lama menjadi kaedah utama pemeriksaan tumor untuk tumor malignan.
Tc-MIBI ialah substrat sistem pam P-glikoprotein (P-gp) dan protein rintangan multidrug (MRP). Ia bukan sahaja boleh memaparkan keadaan kerja pam efluks ubat (lebih cepat kadar pelepasan Tc-MIBI, lebih tinggi tahap kepekatan pam efluks ubat, dan sebaliknya), tetapi juga meningkatkan kadar pusing ganti ATP pam ini, yang membolehkan rawatan dan diagnosis. Strategi diagnosis dan rawatan ini telah memasuki fasa kedua amalan klinikal. Secara teorinya, status ATP sel tumor boleh dipantau dalam masa nyata melalui penyambung silang PET dan Tc-MIBI.
9.kesimpulan
Kedua-dua organisasi jenayah dan pengganas perlu bergantung kepada sokongan kewangan untuk menjalankan perbuatan jenayah, dan sumber dana adalah titik permulaan bagi agensi penguatkuasaan undang-undang untuk membanteras dan memusnahkan organisasi jenayah ini. Begitu juga, ATP dan NADH, sebagai tenaga sel dan mata wang redoks, memainkan peranan penting dalam kejadian, perkembangan, pencerobohan dan metastasis tumor, yang merupakan kelemahan tumor yang membawa maut.
Organisasi jenayah mempunyai keupayaan untuk membuat pelaburan yang pelbagai. Apabila satu akaun dibekukan, mereka boleh mengaktifkan dana akaun lain. Berbeza daripada organisasi jenayah, "pengeluar" tumor ATP adalah amat tidak cekap dalam metabolisme glikolisis/glutamin; Di samping itu, hipoksia yang tidak mesra dan persekitaran mikro berasid hanya memberikan sel tumor dengan rintangan kemoterapi, dan memaksa mereka untuk meningkatkan tahap glikolisis untuk mengimbangi kehilangan tenaga yang disebabkan oleh fosforilasi oksidatif.
Kanser seolah-olah dikutuk oleh tenaga, yang menjadikan metabolisme tumor sangat rapuh. Untuk mendapatkan rintangan dadah yang berkekalan, adalah perlu untuk memadankan persekitaran penawaran dan permintaan yang sepadan. Apabila bekalan ATP dalam sel tumor tidak mencukupi, produktiviti yang rendah menjadi titik maut yang lengkap, yang akan memburukkan lagi persekitaran "lapar" dalam sel.
Seperti penyakit lain, rawatan tumor adalah berdasarkan perbezaan mutasi gen individu. Walau bagaimanapun, apabila menjalankan rawatan secara individu, kita tidak boleh mengabaikan idea rawatan tentang pengehadan tenaga. Mengikut cara pemikiran teleologi, sebab kewujudan sel tumor adalah kelangsungan hidup, yang memerlukan sejumlah besar bekalan ATP dengan cepat untuk memenuhi permintaan tenaga sel, keperluan biosintesis, dan mengekalkan keadaan redoks sel.
Laluan isyarat tumorigenik klasik biasanya berkait silang dengan laluan metabolik, seperti laluan PI3K/AKT dan mTOR, yang secara langsung atau tidak langsung menggalakkan biosintesis dan percambahan sel, dan akhirnya menghasilkan konsep baharu: perencatan laluan isyarat dan strategi terapi gabungan sekatan tenaga.
Mikroekonomi percaya bahawa jika jumlah permintaan sumber tertentu melebihi bekalan, kekurangan akan menyusul, dan jika kekurangan adalah universal dan kronik, akibat bersama akan merebak ke seluruh sistem ekonomi. Begitu juga, jika tahap ATP dalam sel tidak mencukupi disebabkan tindakan ubat atau kawalan makanan, tekanan tenaga yang dijana memaksa sel tumor untuk mengagihkan semula ATP ke tempat yang paling diperlukan, seperti kelangsungan hidup.
Pengagihan semula ini akan membawa kepada halangan aktiviti sel intensif tenaga yang lain, seperti pam efluks ubat yang dipacu ATP atau pembungkaman epigenetik gen penindas tumor. Perencatan aktiviti sel intensif tenaga ini boleh meningkatkan sensitiviti sel tumor terhadap kemoterapi dan radioterapi. Atas sebab ini, yang menjadi hujah utama kertas ini, sekatan tenaga adalah strategi yang boleh dilaksanakan dalam rawatan, terutamanya apabila ia digabungkan dengan kaedah rawatan lain.
Memberi sel tumor yang tahan dadah sebelum ini kemosensitiviti baharu mungkin membawa perubahan geometri dalam rawatan tumor, daripada terapi berterusan linear kepada campur tangan semula radioterapi/kemoterapi gelung, yang boleh meningkatkan kadar kelangsungan hidup keseluruhan pesakit tumor dengan ketara dan mengubah kanser menjadi kronik biasa. penyakit.
Sebaik-baiknya, terapi gabungan dan terapi tidak bertindih mungkin termasuk ubat-ubatan untuk menghalang glikolisis, laluan pentosa fosfat, metabolisme glutamin, strategi autophagy dan bukan kemoterapi (seperti verapamil, yang boleh memburukkan lagi perolehan ATP pengantara MDR yang intensif tenaga), dan ini strategi disasarkan secara langsung kepada pengeluaran ATP, yang akan menghasilkan hasil rawatan yang terbaik dan paling berkesan.
ATP ialah titik tumpu di mana keseluruhan "sistem ekonomi" tumor berjalan. Sebagai tuil, strategi terapi anti-tenaga mungkin menghasut "sistem ekonomi" tumor dan menormalkan strategi terapi tumor semasa.